La encomienda y el hospital de los antonianos de Castrojeriz se crearon con el fin de atender a los peregrinos que transitaban por el Camino de Santiago en tierras burgalesas. Su fundación se hizo efectiva en 1146 gracias a la intervención del rey leonés Alfonso VII el Emperador (1105-1157) que eligió esta orden por su carácter monástico y asistencial, que podía atender las necesidades de los peregrinos especialmente los afectados por el fuego de San Antonio (ergotismo). Como era costumbre de los antonianos, el hospital se edificó fuera de la población, se escogió Castrojeriz debido a su alejamiento de otros establecimientos del mismo tipo y poder llenar el vacío en cuanto a la asistencia a los viajeros. La iglesia de la encomienda se levantó entre la segunda mitad del siglo XIII y comienzos del XIV, es de tres naves pero de planta irregular. Además de los monarcas castellanos, el linaje de los Castro fue también protector del hospital, en 1476 los Reyes Católicos otorgaron el título de conde de Castro a Ruy Díaz de Mendoza (fallecido en 1479).

Castrojeriz era la sede de una de las dos preceptorías de la Península (la otra estaba en Olite) de donde dependían las encomiendas de las dos Castillas y Andalucía, hasta un total de dieciséis establecimientos hospitalarios. En 1552 el comendador provocó intencionadamente un incendio como venganza, lo que conllevó la pérdida de su valioso archivo. La orden de los antonianos fue suprimida en 1787 por una bula del papa Pío VI y la casa de Castrojeriz se clausuró definitivamente en 1791. En ese momento se encontraba en decadencia y tenía 12 religiosos además del comendador. El establecimiento pasó a ser propiedad de la colegiata de Nuestra Señora del Manzano. Con la desamortización el lugar fue vendido, ahora se encuentra en ruinas y sus restos son de propiedad particular.