El 912, García I de León, hijo de Alfonso III el Magno, hizo donación de varias iglesias a este monasterio en apoyo a la comunidad aquí establecida; le siguieron otras donaciones efectuadas en los años siguientes. Esto indica que ya existía y se considera que era muy antiguo. En aquel momento el rey debía reedificar o restaurar el antiguo cenobio anterior, inicialmente dedicado a Santa Eulalia y San Vicente.

En 918 Ordoño II le hizo donación de más bienes, pero el 988 fue destruido por una razia de Almanzor. Entre esta última fecha y 1099 continuó su existencia, pero de manera muy precaria.

El 1099 fue restaurado por la infanta Urraca (hija de Fernando I de León) que le dio el monasterio de San Juan de León (intramuros de la ciudad), el de San Adriano de Baños y el de San Juan de Verbio, en Asturias. Además de otros bienes y varios libros. Seguidamente se benefició de más donaciones y privilegios, por los que gozaba de jurisdicción civil y criminal. Además de los monasterios mencionados le pertenecían Santa María de Algadefe (dado por Alfonso VI), San Miguel de Bercedo (Asturias) y Santa María de Villafáfila (dado por Alfonso VII).

El monasterio llegó en el siglo XVI en un estado de profunda decadencia, las construcciones se encontraban en peligro de ruina e incluso el régimen interno de la comunidad se había relajado. Debido a esto se optó por ponerlo bajo la autoridad de la Congregación de San Benito de Valladolid y en este sentido el papa Julio II emitió una bula (en 1512) que el monasterio no aceptó y no fue acatada hasta que el año siguiente el papa León X emitió una segunda bula.

A mediados del siglo XVI, el estado de decadencia era tan acusada que se optó por su traslado al Colegio de San Vicente de Salamanca, lo que generó una ferviente oposición por parte de la comunidad y los habitantes de los alrededores. El monarca Felipe II protegió el monasterio, lo que detuvo el traslado.

En esta época, bajo la abadía de Diego de Lucio (1544-1553), comenzaron las obras de una nueva iglesia y claustro. A finales de siglo se acabaron las obras de este último. A partir del 1551 el establecimiento monástico pasó a ser un colegio y casa de estudios para religiosos, lo que dio cierto impulso a su precaria situación.